Avaliação de biomarcadores séricos e suas relações com marcadores de remodelamento cardíaco e da fibrose miocárdica na cardiopatia chagásica crônica / Assessment of serum biomarkers and their relationships with markers of cardiac remodeling and myocardial fibrosis in chronic chagasic heart disease

A cardiomiopatia chagásica crônica (CCC) é responsável pela maior morbidade e pelo pior prognóstico da doença de Chagas, além de ser a mais fibrosante das cardiopatias. Na doença de Chagas, predizer quais fatores se correlacionam com progressão da doença, morbidade e mortalidade constitui um desafio. Existe a necessidade de dispor de biomarcadores de risco simples, quantitativos e econômicos, que agreguem valor adicional aos métodos convencionais, auxiliando no diagnóstico e prognóstico de pacientes com CCC. Objetivos: Neste estudo, avaliamos os biomarcadores séricos ­ galectina-3 (Gal-3), metaloproteinases (MMP-9 e MMP-2) e seus respectivos inibidores (TIMP-1 e TIMP-2), peptídeos C-terminal do colágeno (PICP e CTXI) e correlacionamos esses biomarcadores com o remodelamento cardíaco e com a fibrose miocárdica na CCC5, através de variáveis ecocardiográficas (VEd, FEVE e relação E/e'). Métodos: Amostras de sangue de pacientes chagásicos nas formas indeterminada (FCI) e cardiomiopatia chagásica grau 5 (CCC5) e de indivíduos não infectados (NI) pelo T. cruzi foram utilizadas. A dosagem dos marcadores foi realizada pela técnica Luminex™ Xmap e por ELISA usando o kit Quantibody®. Para as análises de correlações foi utilizado o coeficiente de correlação de Pearson (r) onde foi medido o grau da correlação linear entre duas variáveis quantitativas. Resultados: Os resultados mostraram maior concentração de MMP-9 entre FCI (p<0,001) e CCC (p<0,05) comparado a NI. Para TIMP-1, verificou-se maior concentração em FCI (p<0,05) e CCC (p<0,05) comparados a NI. Constatou-se maior concentração de MMP- 2 confrontando CCC com FCI (p<0,01). Igualmente, houve maior concentração de TIMP-2 em relação a CCC com FCI (p<0,001). Não foi observada diferença estatística quanto à concentração de PICP e CTXI. E quanto à Gal-3, houve maior concentração em CCC5 (n=50) confrontados com FCI (n=61) (p<0,001). Os dados também demostraram uma correlação positiva entre MMP-2 e TIMP-2 (r=0,7283 e p<0,0001) no grupo CCC5 , uma correlação inversamente proporcional entre Gal-3 e FEVE (r=- 0,5961 e p <0,01) e correlação diretamente proporcional em pacientes com CCC5 (r=0,6656 e p < 0,01). Conclusão: Deste modo, nosso estudo concluiu que entre as moléculas avaliadas, a Gal-3 é um potencial marcador de remodelamento cardíaco e fibrose miocárdica na CCC5.

Chronic Chagas cardiomyopathy (CCC) is responsible for the highest morbidity and the worst prognosis for Chagas disease, in addition to being the most fibrous of heart diseases. In Chagas' disease, predicting which factors correlate with disease progression, morbidity and mortality is a challenge. There is a need to have simple, quantitative and economic risk biomarkers, which add additional value to conventional methods, assisting in the diagnosis and prognosis of patients with CCC. Objectives: In this study, we evaluated serum biomarkers - galectin-3 (Gal-3), metalloproteinases (MMP-9 and MMP-2) and their respective inhibitors (TIMP-1 and TIMP-2), C-terminal collagen peptides (PICP and CTXI) and correlated these biomarkers with cardiac remodeling and myocardial fibrosis in CCC 5, through echocardiographic variables (VEd, LVEF and E / e 'ratio). Methods: Blood samples from chagasic patients in the indeterminate form (FCI) and grade 5 chronic Chagas cardiomyopathy (CCC5) and from individuals not infected (NI) by T. cruzi were used. The dosage of the markers was performed by the Luminex ™ Xmap technique and by ELISA using the Quantibody® kit. For correlation analysis, Pearson's correlation coefficient (r) was used where the degree of linear correlation between two quantitative variables was measured. Results: The results showed a higher concentration of MMP-9 between FCI (p <0.001) and CCC5 (p <0.05) compared to NI. For TIMP-1, there was a higher concentration in FCI (p <0.05) and CCC5 (p <0.05) compared to NI. A higher concentration of MMP-2 was found confronting CCC with FCI (p <0.01). Likewise, there was a higher concentration of TIMP-2 in relation to CCC5 with FCI (p <0.001). There was no statistical difference regarding the concentration of PICP and CTXI. As for Gal-3, there was a higher concentration in CCC (n = 50) compared to FCI (n = 61) (p <0.001). The data also demonstrated a positive correlation between MMP-2 and TIMP-2 (r = 0.7283 and p <0.0001) in the CCC5 group, an inversely proportional correlation between Gal-3 and LVEF (r = -0.5961 and p < 0.01) and directly proportional correlation in patients with CCC5 (r = 0.6656 and p <0.01). Conclusion: Thus, our study concluded that among the evaluated molecules, Gal-3 is a potential marker of cardiac remodeling and myocardial fibrosis in CCC 5.

Inmunidad celular en la patogénesis de la cardiopatía chagásica crónica / Cell-mediated immunity in the pathogenesis of chronic Chagas cardiomyopathy

Resumen La cardiopatía chagásica crónica se presenta en un 30% de las personas infectadas con Trypanosoma cruzi. Aunque el parásito puede ser controlado por la respuesta inmune después de la fase aguda, su detección se hace difícil en la fase crónica a pesar de la persistencia de éste en los tejidos de los individuos infectados. Dado que solo un porcentaje de estos individuos crónicamente infectados desarrolla el daño tisular, se sugiere la existencia de factores asociados que predicen la aparición de la sintomatología crónica: a) la genética del hospedero (moléculas del HLA), cuyo papel aún no se ha dilucidado, b) factores dependientes del parásito cómo la variabilidad de los genotipos (TcI a TcVI), su asociación con tropismo y daño tisular; y c) otros factores como la cantidad del inóculo, la reexposición constante a vectores infectados, las diferentes vías de infección y el estado inmunológico del hospedero. Varias teorías han sido implicadas en el compromiso cardiaco, como la persistencia del T. cruzi en los tejidos, la autoinmunidad inducida y el daño tisular producido por la respuesta inmune. En esta revisión se pretende emitir una hipótesis respecto a la disfunción celular inmune producida por la persistencia parasitaria en los tejidos y su papel en la patogénesis de la enfermedad. Se consideran aspectos como el pronóstico de los pacientes con cardiopatía chagásica llevados a trasplante de corazón por falla cardiaca avanzada comparado con otras causas de falla que conducen a trasplante y la posible organización de los infiltrados inflamatorios en el tejido cardiaco, el cual podría funcionar como un tejido linfoide terciario.

Abstract Chronic Chagas cardiomyopathy is present in 30% of people infected with Trypanosoma cruzi. Even though the parasite can be controlled by immune response after the acute phase, its detection is hard in the chronic phase despite its persistence in the tissues of infected individuals. Since only a fraction of these chronically infected individuals develop tissue damage, the existence of associated predictive factors for appearance of chronic symptoms is suggested: a) host's genetics (HLA molecules) whose role has not yet been clarified; b) parasitedependent factors such as genotype variability (TcI to TcVI), their association with tropism and tissue damage; and c) other factors like the amount of inoculum, the constant reexposure to infected vectors, the different infection routes and the host's immune status. Several theories have been put forward with regard to cardiac compromise, such as T. cruzi persistence in tissues, induce autoimmunity and tissue damage caused by immune response. This review intends to propose a hypothesis on cellular immune dysfunction produced by parasite persistence in tissues and their role in the pathogenesis of the disease. Aspects such as prognosis of patients with Chagas cardiomyopathy who undergo heart transplant due to advanced heart failure are taken into consideration and compared to other failure causes that lead to transplants, and also the possibly organisation of inflammatory infiltrates in heart tissue, which could function as a tertiary lymphoid tissue.

Enfermedad de Chagas crónica e insuficiencia cardíaca congestiva en un adulto joven / Chagas chronic disease and congestive heart failure in a young adult

Se describe el caso clínico de una paciente de 41 años de edad, con antecedente de enfermedad de Chagas crónica, quien fue ingresado en el Servicio de Cuidados Intensivos del Hospital "El Torno", en el departamento de Santa Cruz, Bolivia, por presentar disnea intensa, cianosis distal, edemas en miembros inferiores, además de taquicardia y dolor precordial, lo cual se interpretó como una insuficiencia cardíaca congestiva descompensada, atribuible a dicha enfermedad. Permaneció en esa unidad durante 4 días y luego del tratamiento médico y la ventilación artificial mecánica no invasiva evolucionó favorablemente y egresó de la institución.

The case report of a 41 year-old patient is described, with a history of Chagas chronic disease who was admitted in the Intensive Care Service of "El Torno" Hospital, in Santa Cruz's department, Bolivia, for presenting intense dyspnea, distal cyanosis, edemas in inferior extremities, besides tachycardia and precordial pain, what was diagnosed as an congestive decompensated heart failure, attributable to this disease. He remained in this unit during 4 days and after the medical treatment and the non-invasive artificial mechanical ventilation he had a favorable clinical course and he was discharged from the institution.

Insights into the clinical and functional significance of cardiac autonomic dysfunction in Chagas disease / Considerações sobre o significado clínico-funcional da disfunção autonômica cardíaca na doença de Chagas

INTRODUCTION: Exclusive or associated lesions in various structures of the autonomic nervous system occur in the chronic forms of Chagas disease. In the indeterminate form, the lesions are absent or mild, whereas in the exclusive or combined heart and digestive disease forms, they are often more pronounced. Depending on their severity these lesions can result mainly in cardiac parasympathetic dysfunction but also in sympathetic dysfunction of variable degrees. Despite the key autonomic effect on cardiovascular functioning, the pathophysiological and clinical significance of the cardiac autonomic dysfunction in Chagas disease remains unknown. METHODS: Review of data on the cardiac autonomic dysfunction in Chagas disease and their potential consequences, and considerations supporting the possible relationship between this disturbance and general or cardiovascular clinical and functional adverse outcomes. RESULTS: We hypothesise that possible consequences that cardiac dysautonomia might variably occasion or predispose in Chagas disease include: transient or sustained arrhythmias, sudden cardiac death, adverse overall and cardiovascular prognosis with enhanced morbidity and mortality, an inability of the cardiovascular system to adjust to functional demands and/or respond to internal or external stimuli by adjusting heart rate and other hemodynamic variables, and immunomodulatory and cognitive disturbances. CONCLUSIONS: Impaired cardiac autonomic modulation in Chagas disease might not be a mere epiphenomenon without significance. Indirect evidences point for a likely important role of this alteration as a primary predisposing or triggering cause or mediator favouring the development of subtle or evident secondary cardiovascular functional disturbances and clinical consequences, and influencing adverse outcomes.

INTRODUÇÃO: Lesões isoladas ou combinadas de várias estruturas do sistema nervoso autônomo ocorrem nas formas crônicas da doença de Chagas. Na forma indeterminada, as lesões são discretas e podem estar até ausentes, enquanto nas formas cardíaca e digestória exclusivas ou combinadas elas são comumente mais pronunciadas. Na dependência da sua maior ou menor severidade, estas lesões podem resultar em variáveis graus de disfunção parassimpática e/ou simpática, principalmente a primeira. Apesar da crítica influência autonômica sobre o funcionamento cardiovascular, o significado fisiopatológico e clínico, notadamente em longo prazo, da disfunção autonômica cardíaca permanece desconhecido na doença de Chagas. MÉTODOS: Revisão sobre a disfunção autonômica cardíaca na doença de Chagas e suas potenciais consequências, como base para considerações acerca da possível relação entre este distúrbio e desfechos clínicos e funcionais globais e cardiovasculares desfavoráveis. RESULTADOS: Os potenciais desfechos que a disautonomia cardíaca pode variavelmente determinar ou predispor na doença de Chagas incluem: arritmias transitórias ou sustentadas, morte súbita, mal prognóstico global e cardiovascular, morbi-mortalidade aumentada, deficiente adaptação cardiovascular a demandas funcionais e/ou em resposta a estímulos internos e externos por meio de ajustes da frequência cardíaca e outras variáveis hemodinâmicas, e distúrbios imunomoduladores e psico-funcionais. CONCLUSÕES: A alteração da modulação autonômica cardíaca na doença de Chagas pode não representar mero epifenômeno sem significado. Evidências indiretas sugerem papel importante desta alteração como fator predisponente ou determinante primário para o desenvolvimento secundário de distúrbios funcionais manifestos ou não e consequências clínicas cardiovasculares, e para a ocorrência de desfechos desfavoráveis.

Associação do polimorfismo de ifng +874T/A com a cardiopatia chagásica crônica / Association of ifng +874 T/A polymorphism with chronic chagas' disease

A doença de Chagas é uma zoonose causada pelo parasita hemoflagelado Trypanosoma cruzi. Atualmente afeta cerca de 10 milhões de pessoas nas Américas, e aproximadamente 90 milhões de pessoas se encontram em áreas de risco. A cardiopatia chagásica crônica (CCC) se desenvolve em um terço dos indivíduos infectados e corresponde a uma miocardite crônica fibrosante intensa e os possíveis fatores que podem contribuir para o desenvolvimento desta podem estar relacionados com a carga parasitária, a cepa do parasita, a autoimunidade e fatores genéticos do parasita e do hospedeiro. Citocinas e quimiocinas têm um importante papel no desenvolvimento de uma resposta imune protetora contra o parasita, porém esta pode estar envolvida com o aumento da inflamação encontrada no miocárdio de pacientes com CCC. O principal objetivo deste estudo foi identificar a freqüência dos genótipos e alelos para o SNP no IFNG na posição +874T/A através da técnica de ARMS - PCR, em 102 pacientes soropositivos para o T. cruzi apresentando a CCC, 86 pacientes soropositivos sem cardiopatia aparente e 179 controles soronegativos para T. cruzi. Não há diferença estatística quando pacientes com CCC foram comparados com indivíduos saudáveis, indicando que o polimorfismo para IFNG na posição +874T/A não parece ter influencia na infecção. Contudo, observamos que o genótipo AA foi mais freqüentemente encontrado em pacientes portadores da CCC do que naqueles portadores da forma indeterminada, sugerindo que indivíduos com este genótipo estão mais susceptíveis ao aparecimento de lesões cardíacas e ao adoecimento (p=0,024)...

Chagas disease is a zoonosis caused by the parasite hemoflagellate Trypanosoma cruzi. Currently affects approximately 10 millions people in the Americas, where approximately 90 millions people are at risk areas. The Chronic chagasic cardiomyopathy (CCC) develops in one third of infected individuals and represents a severe chronic myocarditi. Possible factors that may contribute to the development of several cariopathy can be related to parasite load and difference on strains, autoimmunity and the genetics of the parasite and host. Cytokines and chemokinesplay an important role in the development of a protective immune response against the parasite, but it may be involved with increased inflammation found in the myocardium of CCC. The main objective of this study was to identify the frequency of genotypes and alleles for the SNP in the IFNG position +874 T/A by ARMS-PCR technique in 102 patients seropositive for T. cruzi presenting the CCC, 86seropositive patients without apparent heart disease and 179 negative controls for T. cruzi. There was no statistical difference when CCC patients were compared withhealthy subjects, indicating that the polymorphism at the position +874 T/A does not seem to influence the infection. However, we observed that the AA genotype was more frequently found among patients with CCC than in patients without apparent heart disease, suggesting that individuals with this genotype are more susceptible to develop cardiac illness (p=0,024)...

Propedêutica cardiológica para avaliação dacardiopatia chagásica na atenção primária / Cardiologic investigation for the evaluation of Chagas' heart disease inthe primary health assistance

Objetivos: Controlando-se a transmissão da doença de Chagas, faz-se necessário investir na prevenção dos agravos de sua cardiopatia crônica. Procurou-se comparar a propedêutica cardiológica acessível na Atenção Primária, com exames mais complexos, na avaliação dos cardiopatas chagásicos. Métodos: Foram analisados os prontuários de 515 pacientes acompanhados no ambulatório do Grupo de Estudos em Doença de Chagas (GEDoCh) - HC / UNICAMP, Campinas,SP, sendo selecionados 52 com registro completo dos exames básicos - avaliação clínica, ECG convencional (ECG) e RX detórax (RX), e ao menos um dos exames complementares: teste de esforço (TE), ecocardiograma (ECO) e eletrocardiografia dinâmica (Holter). Excluíram-se os prontuários com dados incompletos ou de portadores de outras cardiopatias, incluindos edoença arterial coronariana e doença reumática, hipertensão arterial e alcoolismo. Comparamos-se os resultados desses dois tipos de investigação. Resultados: A avaliação clínica, associada ao ECG e RX,mostrou significância quando confrontada com aptidão cardiorrespiratória(ACR) e classe funcional (CF) obtidas no TE(p=0,0062; p=0,0409). Os cardiopatas mais graves apresentaram comprometimento maior da ACR e CF mais baixa, comparando-se aos menos graves. Os demais exames complexos não mostraram associação significativa com a propedêutica cardiológica disponível em nível de Atenção Primária.Conclusão: A propedêutica cardiológica básica permite classificar a cardiopatia chagásica em formas leve ou grave. Entretanto, apenas dois parâmetros obtidos no TE (ACR e CF) mostraram correlação significativa com o exame clínico. De qualquer modo, a propedêutica cardiológica básica é relevantena consideração do nível em que devem ser assistidos os portadores crônicos dessa afecção.(AU)

Objective: The next step after the control of Chagas’ diseasetransmission is the investment in the prevention of the chagasic cardiopathy damage. This study intended to comparethe basic cardiologic investigation with the complex cardiologic investigation in Chagas’ heart disease.Methods: The study evaluated 52 medical records among515 of the chagasic patients from the Ambulatory of the Chagas’Disease Study Group (State University of Campinas, SP). These patients showed complete registration of Clinical Evaluation, ECG, Chest Radiography, and, at least one of the morecomplex exams: Ergometric Test, Echocardiography Evaluation,and Holter. It was excluded those with incomplete data, other cardiac diseases, arterial hypertension, and alcoholism.The results obtained from the two kinds of cardiologic evaluationwere compared. Results: The clinical evaluation plus the ECG and chestradiography showed statistical significance compared withthe cardio - respiratory aptitude (CRA) and the functional class (FC) obtained from the Ergometric Test (p = 0.0062; p= 0.0409). The patients classified in the severe stages of the Chagas’ heart disease presented lesser levels of CRA and FC compared with those in the benign stages. The other complexexams didn’t show significant association with the availableexams usually found in the Primary Health Units. Objective: The next step after the control of Chagas’ diseasetransmission is the investment in the prevention of the chagasic cardiopathy damage. This study intended to comparethe basic cardiologic investigation with the complex cardiologic investigation in Chagas’ heart disease. Methods: The study evaluated 52 medical records among 515 of the chagasic patients from the Ambulatory of the Chagas’Disease Study Group.(AU)

Prevalência de aneurismas do ventrículo esquerdo em pacientes chagásicos crônicos de duas áreas do Estado do Piauí / Prevalence of left ventricular aneurysms among chronic Chagas disease patients from two areas in the State of Piauí, Brazil

Para avaliar a prevalência de aneurismas do ventrículo esquerdo, realizou-se um estudo transversal envolvendo uma coorte de 261 pacientes chagásicos crônicos (156 do município de João Costa e 105 de São do João do Piauí; 146 mulheres e 115 homens com idade média de 57,9 ± 14,2 anos). A avaliação cardiológica foi realizada por exame clínico, eletrocardiograma de repouso e ecocardiograma uni e bidimensional. Foram diagnosticados 23 (8,8 por cento) aneurismas do ventrículo esquerdo: 17 (6,5 por cento) no ápice, quatro (1,5 por cento) na parede posterior, um (0,4 por cento) na parede inferior e um (0,4 por cento) no septo interventricular. Cinco (1,9 por cento) pacientes de São João do Piauí apresentaram trombos associados com aneurismas apicais. A prevalência de aneurismas do ventrículo esquerdo foi maior entre os pacientes de São João do Piauí (13,3 por cento) e entre os homens (13,9 por cento), com diferença não significativa em função da faixa etária. Esses resultados revelam baixa prevalência de aneurismas do ventrículo esquerdo entre os pacientes de João Costa e elevada concentração de trombos entre os pacientes de São João do Piauí.

A cross-sectional study involving a cohort of 261 chronic Chagas disease patients (156 from the municipality of João Costa and 105 from São João do Piauí; 146 women and 115 men with mean age of 57.9 ± 14.2 years) was carried out to evaluate the prevalence of left ventricle aneurysms. The cardiological evaluation was performed by means of clinical examination, resting electrocardiograms and one and two-dimensional echocardiograms. A total of 23 cases of left ventricle aneurysms (8.8 percent) were diagnosed: 17 (6.5 percent) in the apical segment, four (1.5 percent) in the posterior wall, one (0.4 percent) in the inferior wall and one (0.4 percent) in the interventricular septum. Five patients (1.9 percent) from São João do Piauí presented thrombi associated with apical aneurysms. The prevalence of left ventricle aneurysms was greater among the patients from São João do Piauí (13.3 percent) and among men (13.9 percent), with no significant difference in relation to age group. These results show that there was low prevalence of left ventricle aneurysms among patients from João Costa and high concentration of thrombi among patients from São João do Piauí.

Anticuerpos contra Trypanosoma cruzi en pacientes con miocardiopatía dilatada en Tuxtla Gutiérrez, Chiapas / Antibodies against Trypanosoma cruzi in patients with dilated cardiomyopathy in Tuxtla Gutierrez, Chiapas

La enfermedad de Chagas es causada por el protozoario flagelado Trypanosoma cruzi. Encuestas seroepidemiológicas realizadas en Chiapas informan individuos seropositivos en comunidades rurales, y cabe la posibilidad de que la forma crónica de la enfermedad ocurra en el estado. La expresión clínica dominante en la enfermedad de Chagas crónica es cardíaca. Material y métodos: Con el objeto de conocer la frecuencia de cardiopatía chagásica crónica (CCC) se hizo una encuesta serológica a pacientes con miocardiopatía dilatada (MD) internados entre octubre de 2002 a octubre de 2003, en el Servicio de Cardiología del Hospital General Regional "Dr. Rafael Pascacio Gamboa" de Tuxtla Gutiérrez, Chiapas. El diagnóstico fue establecido en forma independiente y el estudio seroinmunológico fue ciego. Resultados: Quince (54%) de 28 sujetos con MD tenían anticuerpos a T. cruzi. Todos provenían de medio rural pobre, su cuadro clínico incluyó insuficiencia cardíaca y/o trastornos del ritmo o conducción. Conclusiones: Esta evidencia sugiere que en Chiapas, una zona endémica de enfermedad de Chagas, hay CCC. Dentro del estudio de la MD, la etiología chagásica, debe ser considerada, ya que las condiciones socioeconómicas, culturales y regionales favorecen su presencia.

Chagas disease is caused by the flagellate protozoan T. cruzi. Seroepidemiological surveys in Chiapas, Mexico have shown seropositive individuals, therefore, we searched for people affected by the chronic form of Chagas disease which involves the heart, causing a chronic, progressive and fatal disease called Chronic Chagasic Cardiopathy (CCC). Material and methods: To establish the frequency of CCC we studied 28 patients seen at the Hospital General Regional "Dr. Rafael Pascacio Gamboa" during October 2002 through October 2003 in Tuxtla Gutierrez, Chiapas, the State capital city, with diagnosis of dilated cardiomyopathy (DC), a serological survey for antibodies against T. cruzi was done. This hospital cares for people from all parts of Chiapas, Mexico. Clinical diagnosis of DC was established there and blind serological studies were performed in Mexico City. Results: Fifteen out of 28 DC patients (54%) had anti T. cruzi antibodies. All of them came from poor rural villages and they had heart failure and/or arrhythmia or heart blockade on EKG. Conclusions: This observation suggest that in Chiapas were Chagas disease is endemic, there are CCC patients. Any case with a clinical diagnosis of DC should be tested for antibodies against T. cruzi. The low socioeconomic status, culture and environment in this Mexican State favour the presence and transmission of this parasitic disease.